Сайт
анестезіологів
Тернопілля

   
  Сайт анестезіологів Тернопілля...
  РЕЗИСТЕНТНІСТЬ ВІРУСІВ ГРИПУ А(H1N1)
 

УДК 616.921-06-092]-08-039.35(477/84)

 

РЕЗИСТЕНТНІСТЬ ВІРУСІВ ГРИПУ А(H1N1) 2009  РОКУ ДО ПРОТИВІРУСНИХ ПРЕПАРАТІВ

Олійник О.В., Гнатів В.В., Овсієнко К.О.

Тернопільський державний медичний університет імені І.Я.Горбачевського

 

 

Резюме: Дана робота присвячена питанням можливого підвищення ефективності лікування ускладнених форм грипу.

Ключові слова: грип А(H1N1), озельтамивір, занамивір. 

 

Вступ. Клінічне застосування нових противірусних препаратів істотно змінило тактику лікування багатьох вірусних інфекцій, в першу чергу контрольованих масових захворювань, до яких відноситься грип. Згідно даних Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), щорічно в світі грипом хворіють до 100 млн. чоловік. Смертність від грипу в період епідемій в різних вікових групах коливається від десятків до сотень випадків, а в період пандемії показник може досягати 1000 випадків на 100 тис. населення [1]. В Україні на грип і ГРВІ щорічно припадає до 90 % від всієї реєстрованої інфекційної захворюваності [2].

В 2009 році Україна стикнулася з проблемою грипу А(H1N1). Особливістю цього типу грипу є резистентність до лікування важких форм, що ускладнюються пневмонією, гострим респіраторним дистрес синдромом та важкою дихальною недостатністю. Враховуючи велику ймовірність виникнення нової пандемії грипу, експерти ВООЗ в 2005 році розробили сучасну класифікацію фаз розвитку пандемії. За визначенням ВООЗ, у даний час ми знаходимося в 3 фазі розвитку – фазі “загрози пандемії“, що характеризується появою випадків інфікування людей новим субтипом вірусу грипу.

Контроль за захворюваністю на грип є надзвичайно важливим завданням, що має державне значення. Він покладений на національні відділення ВООЗ. Дані з центрів контролю за захворюваннями аналізуються спеціальним підрозділом ВООЗ (WHO Collaborating Center for Reference and Research on Influenza at CDC), який щорічно в лютому рекомендує відповідні штами вірусу для включення у вакцину на наступний сезон. Так, на 2008-2009 рр. рекомендовані такі штами, як - A/brisbane/59/2007 (H1n1); A/brisbane/10/2007 (H3n2); B/florida/4/2006. Оперативну інформацію про відповідну епідеміологічну ситуацію можна отримати на сайті  http://www.influenza.spb.

ВООЗ на додаток до вакцинації, як основної ланки стратегії боротьби з грипозною інфекцією, рекомендує застосування препаратів з прямою противірусною дією [3,4,5]. Тому під час боротьби з грипом спеціалістами МОЗ України  були надані чіткі алгоритми  щодо його лікування, які включали також і застосування противірусних препаратів [6]. У світі широко використовуються дві групи протигрипозних препаратів: похідні адамантів (ремантадин, амантадин) та інгібітори нейрамінідази (озельтамивір, занамівір) [7]. Амантадин та ремантадин є препаратами 1-го покоління. Місцем прикладання дії препаратів адамантового ряду є М2-білок вірусу грипу, який утворює іонні канали у вірусній оболонці. Використання адамантів обмежується їхньою дією тільки на віруси грипу А та відсутністю ефекту по відношенню до вірусів В. Резистентність до препаратів цієї групи серед вірусів грипу А почала зростати у країнах Азії в сезоні 1998-1999 рр.; особливо - в Китаї (з 57,5 в 2002-2003 рр. до 73,8 % в 2003-2004 рp. [1,2,8,9]). У Росії зниження чутливості до ремантадіну виявлено у 9,5 % серед усіх випадків  застосування у сезоні 2002-2003 рр., 38 і 44 % в 2004-2005 і 2005-2006 рр. відповідно [7,9,1]. У США рівень резистентності вірусів грипу А до адамантів також значно зріс: з 1,9 % в епідемічному сезоні 2003-2004 рр. до 92 % в сезоні 2005-06 pр. [9,10,11,12,13,1,2]. Це послужило підставою до заборони використання препаратів адамантового ряду в сезоні 2005-2006 рр.

Інгібітори нейрамінідази занамивір та озельтамивір є препаратами другого покоління, які впливають як на віруси грипу А, так і грипу В, пригнічуючи функцію вірусного ферменту нейрамінідази, яка відповідає за від‘єднання  залишків сіалової кислоти від гемаглютиніну новоутворених вібріонів [14,15,1,2].

Питанню розвитку резистентності до інгібіторів нейрамінідази приділяється пильна увага [16,17,18,19,20,11,12,13]. З цією метою при ВООЗ створена глобальна мережа спостереження за чутливістю до інгібіторів нейрамінідази (Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network). З причини різкого збільшення резистентності до інгібіторів нейрамінідази вірусів сезонного грипу А(H1N1), поширеного на території Європи в сезоні 2007-2008 рр., безперечний інтерес становить вивчення чутливості до озельтамівіру серед вірусів  на території України.

Не зважаючи на лікувальні заходи, смертність від грипу та його ускладнень в Україні перевищила таку в сусідніх країнах [6]. Дана стаття присвячена пошукам відповіді на питання, чому це трапилось. Її метою була спроба дати характеристику хворим на грип типу А(H1N1) 2009 року в Україні на прикладі пацієнтів, які лікувались у відділенні анестезіології та інтенсивної терапії Тернопільської обласної лікарні під час епідемії 2009 року.

Матеріали і методи

Проведено клініко-лабораторний аналіз перебігу захворювання на грип, ускладнений двобічною полісегментарною пневмонією, у 28 хворих, які знаходилися на лікуванні у відділенні анестезіології та інтенсивної терапії (ВАІТ) Тернопільської обласної клінічної лікарні. Оцінювали ефективність зовнішнього дихання, киснево-транспортної функції крові та метаболічних процесів організму за показниками частоти дихання (ЧД), хвилинної вентиляції легенів (ХВЛ), насиченості артеріальної крові киснем (SaО2), парціального тиску кисню в артеріальній та венозній крові (рaО2, рвО2); досліджували показники кислотно-основного стану (ап. "Microanalizer") [21].

Результати дослідження та їх обговорення

Протягом наступних 4 тижнів у ВАІТі проліковано 28 хворих. Їх характеристика наводиться в таблиці 1.


Таблиця 1. Розподіл хворих на грип, ускладнений пневмонією IV категорії, пролікованих у відділенні анестезіології та інтенсивної терапії Тернопільської обласної клінічної лікарні


Як випливає із таблиці, тяжка форма пневмонії ускладнювала перебіг грипу в основному у молодих людей, віком 21-40 років. Майже половину з усіх госпіталізованих жінок склали вагітні, що становить важливу соціальну проблему. Інша особливість – співпадіння числа пацієнтів, яким проводили ШВЛ, із числом померлих. Усі хворі, яким за загальноприйнятими реанімаційними показаннями виникала необхідність у проведенні штучної вентиляції легенів, померли.

Досліджуючи газовий склад артеріальної та змішаної венозної крові, параметри гемодинаміки і гомеостазу, ми виявили наступні особливості: у хворих, які пізніше померли, з самого початку захворювання насичення гемоглобіну киснем, парціальний тиск кисню в артеріальній та венозній крові достовірно відрізнялись від таких у здорових осіб (P<0,001). У пацієнтів, які в майбутньому одужали, ці показники не відрізнялись достовірно від нормальних (табл. 2).

Таблиця 2. Динаміка газового складу крові та показників КОС у хворих на грип, ускладнений пневмонією, пролікованих у відділенні інтенсивної терапії


Серед усіх пацієнтів тільки одна особа – 21-річна жінка - не отримувала озельтамівіру. Усім пацієнтам цей препарат призначали в дозі 75 мг двічі на добу. У 21 пацієнта (75 %), які одужали, ми відмічали позитивний лікувальний ефект від озельтамівіру, навіть при застосуванні його і пізніше, ніж через два дні від початку захворювання. У 7 померлих хворих (25 %) ефект був відсутнім.

Проаналізувати цей факт можна наступним чином. Ретроспективний аналіз захворюваності грипом і ГРВІ, проведений американськими ученими в період 1999–2004 років, показав, що серед пацієнтів, які отримували озельтамівір, реєстрували зниження частоти розвитку пневмонії на 32 %, міокардиту – на 67 %, і загальної летальності – на 91 % [22,1,2,3]. Віруси зі зниженою чутливістю до озельтамівіру були виділені in vitro і in vivo. Причина такої резистентності – мутація в активному сайті нейрамінідази, що призводить до зміни чутливості, або мутація в молекулі гемаглютініна, що визначає підвищення афінності білку для клітинного рецептора і можливість вірусу вийти з інфікованої клітки без участі вірусної нейрамінідази [23,8,9].

До листопада 2008 року поява резистентних мутантів в популяції вірусів грипу до озельтамівіру чітко пов'язували тільки з курсом лікування, що проводився, причому частота їх формування була невисокою. В той же час в популяції епідемічних штамів цей показник не перевищував 1 %. Відносно мутантів була показана їхня низька вірулентність і нездатність до активної передачі від людини до людини та накопичення в популяції епідемічних штамів [24,1,2]. У 2001 році автори ряду досліджень виявляли близько 1 % мутантів у дорослих і 5 % – у дітей, що приймали курс лікування озельтамівіром [25,1,2]. Дещо пізніше, в 2004 – 2005 роках, японські дослідники повідомили про виявлення мутантів у 16% дітей, інфікованих вірусом грипу A(H1N1), і у 18% дітей, інфікованих вірусом грипу (H3N2) [26,1,2].

Було показано, що резистентність вірусів найчастіше формувалася до 4-го дня лікування. У 18 % пацієнтів виділені віруси грипу мали мутації в нейрамінідазному білку: 6 у позиції 292 (Arg292Lys) і 2 – у позиції 119 (Glu119Val). Автори також виявили іншу мутацію – Asn294Ser. Певний інтерес представляли результати, які показали, що від одного і того-ж пацієнта можна ізолювати як резистентні, так і чутливі до препарату штами [27].

Початок епідемічного підйому захворюваності в сезоні 2007–2008 років у багатьох країнах світу було пов'язано з високою активністю вірусів грипу A(H1N1). Збільшення числа резистентних до озельтамівіру штамів у популяції вірусу грипу A(H1N1) виявилося несподіваним і прикрим фактом для закладів охорони здоров'я багатьох країн, оскільки озельтамівір найчастіше рекомендували для  лікування і профілактики грипозної інфекції [28,29,30,1,2,27]. Крім того, він був рекомендований експертами ВООЗ для лікування пандемічного грипу 2009 р. [31,32,1,2]

Динаміка розвитку резистентності до озельтамивіру серед хворих на пандемічний грип  АH1N1 (два різних типи вірусу- сезонний та пандемічний) відбувалась наступним чином. Якщо в 2007-2008 роках резистентними  в США були 10 % хворих, у Європі- 25 %, то в 2009 р. в США їх стало 25 %, в Європі близько 40 %. В деяких країнах, зокрема в Норвегії, ця цифра становила 71 % [27,32,33].

За даними Комітету по контролю та попередженню захворювань США (CDC), який є головною установою, що контролює стан із захворюваністю на грип та дає рекомендації щодо його лікування в США, сезонний вірус грипу АH1N1 2009 року стійкий до дії препарату озельтамівір у 98 % хворих на грип [32,33]. Високий рівень резистентності вірусів сезонного грипу 2008 було виявлено в Росії (45 %), Франції(47 %), Бельгії (53 %), в Україні (34%).

Віруси типу АH1N1 (сезонний та пандемічний) ще залишаються чутливими до занамівіру, інгібітора ньюрамінідази, який застосовують інгаляційно. Занамівір дозволено для застосування в Україні з 2006 року. Незначна частина вірусів чутлива до римантадину (табл. 3) [16,32,34].

Згідно з літературними даними, занамівір частіше використовують з метою лікування, а не профілактики, оскільки він при інгаляційному введенні в ротоглотку у формі порошку більшою мірою забезпечує місцевий захист, на рівні органів дихання. Показана відсутність перехресної резистентності між озельтамівіром і занамівіром, тобто всі штами, резистентні до озельтамівіру зберігали свою чутливість до занамівіру [27,32,35,36 ].

 

Таблиця 3. Резистентність до противірусних препаратів у США за даними Centre for Disease Prevention and Control (CDC) (комітет по контролю та попередженню захворювань, США): з 1 жовтня 2008 по 16 травня 2009 рр.


Передбачається, що озельтамівір буде першим препаратом, до якого виникне нечутливість при захворюванні пандемічним вірусом А
H1N1 2009 року, припускається, що домінуючий у світі вірус АH1N1, ймовірно, скоро буде зовсім нечутливим до озельтамівіру [27,32].

Для зменшення резистентності грипу до озельтамівіру CDC рекомендує не застосовувати озельтамівір для профілактики захворювання на грип [27,32].

Наголощується, що експрес діагностика пандемічного вірусу АH1N1 2009 року є правильною в основному тільки в 45-65 % випадків, для сезонного вірусу АH1N1 ця цифра становить 60-83 % [16,27,32].

Різні підтипи грипу характеризуються різними клінічними проявами. Зокрема, вірус грипу A/H3N1  найчастіше проявляється трахеобронхітом, A/H1N1 – вірусною пневмонією, до якої в короткому часі приєднується бактеріальна пневмонія, яку найчастіше викликають Sureus та S. Pneumoniae. Вірус A/H3N2 характеризується швидко прогресуючою дифузною вірусною пневмонією. В залежності від результатів діагностики захворювання рекомендуються різні комбінації противірусних засобів (табл. 4) [16,27,32,33,34].


Таблиця 4
. Рекомендації Centre for Disease Prevention and Control (CDC) (комітет по контролю та попередженню захворювань, США) відносно вибору ліків при різних типах грипу


В рекомендаціях [16,27,32,33,34,35,36,37] наводяться показання для застосування противірусних препаратів. Зокрема, показаннями до лікування озетамівіром є пандемічний  вірус грипу А
H1N1 2009 року з важким перебігом.

 

Таким чином, за клінічними даними, отриманими в результаті спостереження за хворими, що знаходились на лікуванні у відділенні анестезіології та інтенсивної терапії Тернопільської обласної клінічної лікарні, можна говорити про те, близько 25 % вірусів у хворих на грип  АH1N1 2009 року були нечутливими до дії озельтамівіру. Така відносно невелика цифра може бути пояснена незначним застосуванням озельтамівіру в Україні в попередні роки та тим, що циркулюючий вірус був пандемічним, а не сезонним вірусом грипу АH1N1 2009 року .

Висновок. Отримані дані відносно ефективності озельтамівіру під час епідемії грипу АH1N1 2009 року підкреслюють необхідність посилення моніторингу циркулюючих вірусів грипу, вивчення чутливості до противірусних препаратів як в епідемічний так і в позаепідемічний сезони для призначення адекватного лікування.



 

  Вверх сторінки



Комментарии к этой странице:
Комментарий от Volodimir@, 26.12.2010 в 20:45 (UTC):



Добавить комментарий к этой странице:
Ваше имя:
Ваше сообщение:

 
 
Завантажується...